四類白血病用藥說明書,急性慢性都有

來源:360健康 時間:2016-11-17
【導 讀】我國白血病發病率約為3~4/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中,白血病居于第6位(男)和第7位(女);兒童及35歲以下成人則居第1位。

我國白血病發病率約為3~4/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中,白血病居于第6位(男)和第7位(女);兒童及35歲以下成人則居第1位。

我國白血病發病率與亞洲其他國家相近,低于歐美國家。尤其是慢性淋巴細胞白血病(CLL)不足白血病的5%,而在歐美國家則占25%~30%。

根據白血病細胞的成熟程度和自然病程,白血病可分為急性和慢性兩大類。急性白血病:是一類造血干祖細胞來源的惡性克隆性血液系統疾病。臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現,病情進展迅速,自然病程僅有數周至數月。一般可根據白血病細胞系列歸屬分為急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)兩大類。

四類白血病用藥說明書,急性慢性都有

1、急性淋巴細胞白血病(ALL)治療 

經過化療方案的不斷優化,目前兒童ALL的長期無病生存(DFS)已經達到80%以上;青少年ALL宜采用兒童方案治療。隨著支持治療的加強、多藥聯合和高劑量化療方案以及HSCT的應用,成人ALL的完全緩解(CR)率可達80% ~90%,預后亦有很大改善。ALL治療方案的選擇需要考慮患者年齡、ALL亞型、治療后的MRD、是否有干細胞供體和靶向治療藥物等多重因素。

  • (1)誘導緩解治療:

    長春新堿(VCR)和潑尼松(P)組成的VP方案是ALL的基礎用藥。VP方案能使50%的成人ALL獲C,CR期3 ~8個月。VCR主要毒副作用為末梢神經炎和便秘。VP加蒽環類藥物(如柔紅霉素,DNR)組成DVP方案,CR率可提高至70%以上,但需要警惕蒽環類藥物的心臟毒性。DVP再加左旋門冬酰胺酶(L-ASP)即為DVLP方案,是目前ALL常采用的誘導方案。L-ASP可提高患者無病生存(DFS),主要副作用為肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及清蛋白合成減少和過敏反應。在DVLP基礎上加用其他藥物,包括環磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提高部分ALL的CR率和DFS。

  • (2)緩解后治療

    緩解后的治療一般分強化鞏固和維持治療兩個階段。強化鞏固治療主要有化療和HSCT兩種方式,目前化療多數采用間歇重復原誘導方案,定期給予其他強化方案的治療。強化治療時化療藥物劑量宜大,不同種類要交替輪換使用以避免蓄積毒性,如高劑量甲氨喋呤(HD MTX)、Ara-C、6-巰基嘌呤(6-MP)和L-ASP。
    HD MTX的主要副作用為黏膜炎,肝腎功能損害,故在治療時需要充分水化、堿化和及時甲酰四氫葉酸鈣解救。對于ALL(除成熟B-ALL外),即使經過強烈誘導和鞏固治療,仍必須給予維持治療。口服6-MP和MTX的同時間斷給予VP方案化療是普遍采用的有效維持治療方案。如未行異基因HSCT,ALL在緩解后的鞏固維持治療一般需持續2 ~3年,定期檢測MRD并根據ALL亞型決定鞏固和維持治療的強度和時間。成熟B-ALL采用含HD CTX和HD MTX的方案反復短程強化治療,長期DFS已由過去不足10%達現在的50%以上,且緩解期超過1年者復發率很低,故對其進行維持治療的價值有限。

2、急性髓系白血病(AML)治療 

  • (一)誘導緩解治療

    ①AML(非APL):采用蒽環類藥物聯合標準劑量Ara-C(即3+7方案)化療,最常用的是IA方案(I為IDA,即去甲氧柔紅霉素)和DA方案,60歲以下患者的總CR率為50%~80%。在好的支持治療下,IDA12mg/(m2.d)的IA方案與DNR90mg/(m2.d)的DA方案均取得較高的CR率。我國學者率先以高三尖杉酯堿(HHT)替代IDA或DNR組成的HA方案誘導治療AML,CR率為60%~65%。HA與DNR、阿克拉霉素(Acla)等蒽環類藥物聯合組成HAD、HAA等方案,可進一步提高CR率。劑量增加的誘導化療能提高1療程CR率和緩解質量,但治療相關毒性亦隨之增加。中、大劑量Ara-c聯合蒽環類的方案不能提高CR率,但可延長年輕患者的DFS。1療程獲CR者DFS長,2個標準療程仍未獲CR者提示存在原發耐藥,需換化療方案或行allo-HSCT。

②APL:多采用全反式維A酸(ATRA)+蒽環類藥物。ATRA作用于RARA可誘導帶有1(15;17)(q22;q12)/PML-RARA的APL細胞分化成熟,劑量為20-45mg/(m2.d)。小劑量砷劑作用于PML能誘導APL細胞分化,大劑量能誘導其凋亡。ATRA+蒽環類的基礎上加用砷劑(如三氧化二砷,ATO)能縮短達CR時間。不能耐受蒽環類藥物者采用ATRA+ATO雙誘導。治療過程中需警惕出現分化綜合征(differentialsyxuirome),初診時白細胞較高及治療后迅速上升者易發生,其機制可能與細胞因子大量釋放和黏附分子表達增加有關。臨床表現為發熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡。一旦出現上述任一表現,應給予糖皮質激素治療,并予吸氧、利尿,可暫停ATRA。除分化綜合征外,ATRA的其他不良反應有頭痛、顱內壓增高、肝功能損害等;ATO的其他不良反應有肝功能損害、心電圖QT間期延長等。APL合并凝血功能障礙和出血者可輸注血小板、新鮮冰凍血漿和冷沉淀。

  • (2)緩解后治療

    其特點如下:①AML的CNSL發生率不到3%,對初診WBC>100x109/L、伴髄外病變、M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者,應在CR后做腦脊液檢查并鞘內預防性用藥至少1次,以進行CNSL篩査。而APL患者CR后至少預防性鞘內用藥3次。
    ②AML(非APL)比ALL治療時間明顯縮短。
    ③APL在獲得分子學緩解后可采用化療、ATRA以及砷劑等藥物交替維持治療近2年。年齡小于60歲的AML患者,根據危險度分組選擇相應的治療方案。預后不良組首選allo-HSCT;預后良好組(非APL)首選大劑量Ara-C為基礎的化療,復發后再行allo-HSCT;預后中等組,配型相合的allo-HSCT和大劑量Ara-C為主的化療均可采用。無法行allo-HSCT的預后不良組、部分預后良好組以及預后中等組患者均可考慮行自體HSCT。無法進行危險度分組者參照預后中等組治療,若初診時白細胞>100xl09/L,則按預后不良組治療。因年齡、并發癥等原因無法采用上述治療者,也可用常規劑量的不同藥物組成的化療方案輪換鞏固維持,但僅約10%~15%患者能長期生存。HDAra-C的最嚴重并發癥是小腦共濟失調,發生后必須停藥。皮疹、發熱、眼結膜炎也常見,可用糖皮質激素常規預防。

  • (3)復發和難治AML的治療

    可選用:
    ①無交叉耐藥的新藥組成聯合化療方案;
    ②中、大劑量阿糖胞苷組成的聯合方案;
    ③HSCT;
    ④臨床試驗:如耐藥逆轉劑、新的靶向藥物、生物治療等。再誘導達CR后應盡快行HSCT。復發的APL選用ATO+ATRA再誘導,CR后融合基因轉陰者行自體HSCT或砷劑(不適合移植者)鞏固治療,融合基因仍陽性者考慮allo-HSCT或臨床試驗。

  • (4)老年AL的治療

    多數大于60歲的AL患者化療需減童用藥,以降低治療相關死亡率。少數體質好、支持條件佳者可采用類似年輕患者的方案治療,有HLA相合同胞供體者可行減低劑量預處理的allo-HSCT。由MDS轉化而來、繼發于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者,更應強調個體化治療。

3、慢性髓系白血病(CML)治療

說到CML的治療,首先需要明確的是疾病分期。慢粒自然病程分為3個期:慢性期、加速期、急變期。絕大多數患者剛剛診斷CML時處于慢性期,約20%的患者在診斷慢粒時已經處于加速期,極少數患者發現時就已經急變了。

  • (1)慢性期的藥物治療

    首選絡氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼,也就是格列衛。對于經費困難,不能夠負擔格列衛治療的患者,備選的治療是干擾素。羥基脲等化療藥物多用于病初,降低高白細胞負荷。
    伊馬替尼:2001年中國上市,成為慢粒的一線治療。慢性期400/日。著名的IRIS研究,對于剛剛診斷的CML,8年總生存率85%。評估預后的金指標也是細胞遺傳學檢查。這里需要提醒的是,作為療效評估金指標的醫保遺傳學檢查指的是G顯帶的染色體檢查,而不是FISH。近兩年,基因學檢查,BCR/ABL定量的結果越來越受到重視,格列衛治療3個月、6個月的基因定量的檢查<10%備認為是早期預后的重要指標,以指導患者早期改變治療策略。
    二代TKI類藥物:尼洛替尼及達沙替尼在歐美已經納入到初診CML的一線治療。目前中國的CML指南仍把二代藥物放在二線的治療位置。往往用于格列衛效果不滿意的CML。
    干擾素從1980開始應用于CML,1990年后成為CML-CP患者的一線治療。2000以后,其一線位置被格列衛取代。但對于經費困難、格列衛不耐受、妊娠期等的患者仍在廣泛應用。中國CML指南,仍將其放在一線治療。低危、中危、高危慢性期CML的中位生存率分別為98個月,65個月,42個月。與傳統羥基脲及化療相比相比,確實使一部分患者的生存率明顯延長。干擾素治療的最重要的預后指標是細胞遺傳學反應,也就是有沒有Ph染色體的消失。干擾素對進展到加速期及急變期的患者療效差。
    羥基脲上個世紀60年代應用于臨床,一度曾經是CML的一線治療。目前僅作為發病初期,高白細胞血癥期間的輔助治療。
    化療慢性期患者,除非伊馬替尼等治療效果不佳,一般不做推薦。

  • (2)加速期及急變期的治療

    TKI 對于疾病沒有應用過格列衛類藥物治療的患者,首選TKI類藥物:伊馬替尼、尼洛替尼及達沙替尼。對于應用TKI類藥物過程期間疾病進展的患者,需要做TKI的耐藥突變,篩選可能有效的TKI藥物。
    聯合化療 :高三尖杉酯堿上個世紀70年在我國開始應用,多用于進展期治療。對于干擾素或5、格列衛耐藥的患者,聯合應用可以提高療效。由于作用機制不同,對T315I突變的患者有效。價格便宜,應用安全。對于進入急變期的CML,根據是AML變還是ALL變,選擇相應的化療方案治療。

4、慢性淋巴細胞白血病(CLL)治療

  • (1)化學治療

    ①烷化劑苯丁酸氮芥(chl0rambUcil,CLB)有連續和間斷兩種用法。連續用藥劑量為4~8mg/(m2.d),連用4~8周。根據血象調整劑量,以防骨髓過度抑制。間斷用藥總量0.4~0.8mg/kg,1天或分4天口服,根據骨擁恢復情況,每2~4周重復一次。對初治CLL,該藥CR率不足10%,總治療反應率50%~60%。目前多用于年齡較大、不能耐受其他藥物化療或有并發癥的患者以及維持治療。另一種烷化劑環磷酰胺,療效與CLB相當,組成COP或CHOP方案并不優于單藥。苯達莫司汀(bendamustine)是一種新型烷化劑,兼具有抗代謝功能和烷化劑作用,單藥治療CLL,不論是初治或復發難治性患者,均顯示了較高的CR率和治療反應率。
    ②嘌昤類似物氟達拉濱(fludarabine。Flu)用量一般為25~30mg/(m2.d),連續3天或5天,每4周重復一次。CR率達20%~30%,總反應率約60~80%,中位緩解期約是CLB的2倍,但兩者總生存期無差異。烷化劑耐藥者換用Flu仍有效。嘌呤類似物聯合烷化劑,如Flu聯合環磷酰胺(FC方案),優于單用Flu,能有效延長初治CLL的無進展生存期,也可用于治療難治復發CLL。
    ③糖皮質激素主要用于合并自身免疫性血細胞減少時的治療,一般不單獨應用,但大劑量甲潑尼龍對難治性CLL,尤其是17p缺失患者有較髙的治療反應率。

  • (2)免疫治療

    利妥昔單抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體,因CLL細胞表面CD20表達較少、血漿中存在可溶性CD20分子,利妥昔單抗在CLL患者體內淸除過快,需加大劑量或密度才能有效。與阿侖單抗相比,利妥昔單抗潛在的免疫抑制作用較弱。

  • (3)化學免疫治療

    利妥昔單抗可以增強嘌呤類似物的抗腫瘤活性,其聯合Flu的CR率和生存率高于單用Flu。FC聯合利妥昔單抗(FCR方案)治療初治CLL,CR率可高達70%,總治療反應率>90%,40%以上CR患者經PCR檢測未發現微小殘留病,是目前初治CLL獲得的最佳治療反應[1]

參考資料

[1]終南山,陸再英,《內科學 第 8 版》[M].北京:人民衛生出版社

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