陳新月教授:丙肝治療的優選方案已經出爐!

來源:360健康 時間:2018-02-26
【導 讀】陳新月:1959年出生。主任醫師,教授,首都醫科大學附屬北京佑安醫院特需病房科主任,科研辦主任,倫理委員會主任,博士研究生導師,國際醫療部主任,中華醫學會肝病分會全國委員,北京市肝病學會副主任委員。

陳新月教授:丙肝治療的優選方案已經出爐!

丙型肝炎直接抗病毒藥物(DAA)的出現顛覆了慢性丙型肝炎(簡稱慢丙肝)的治療模式,在全球已經替代干擾素成為慢丙肝的標準治療方案。在中國,今年也有4個DAA藥物方案獲得CFDA的批準上市,更多的患者得到治愈的可能。面對多種DAA藥物方案選擇,在臨床實踐治療中,為了使患者得到最大治療獲益,理想的DAA聯合方案應當具有以下幾個特點:

陳新月教授:丙肝治療的優選方案已經出爐!

根據DAA的作用靶點和機制不同,當前的DAA主要包括三大類,NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑(核苷類和非核苷類)。以NS5B核苷類聚合酶抑制劑--索磷布韋為基礎藥物的DAA治療方案被各大指南推薦為優選藥物方案,其被推薦的理由主要基于:

 索磷布韋為尿嘧啶核糖核苷酸NS5B聚合酶抑制劑,特異性參與病毒RNA鏈的合成,對宿主DNA鏈的合成影響很少,對宿主安全性好。由于其與NS5B的活性結合位點在不同HCV基因型中高度一致,因此其對HCV基因1-6型都有著強抗病毒活性,具有泛基因性。


索磷布韋在中國的III期臨床研究顯示,對GT1、2、3、6型慢丙肝患者,索磷布韋聯合利巴韋林治療12或24周可獲得很高的SVR率:GT1型為95%、GT2型為92%、GT3型為95%、GT6型為100%。患者耐受性良好,很少有人因不良事件停藥。


與此同時,亞洲很多國家和地區的臨床研究也顯示了索磷布韋的高治愈率。我國香港的數據顯示,索磷布韋聯合利巴韋林治療GT1型和6型患者12周或16周,SVR12達到了100%。


日本Omata在今年APASL會議上報告了日本、韓國和中國臺灣2項3期臨床研究的匯總分析,結果顯示,索磷布韋聯合利巴韋林治療基因2型患者,無論既往治療史如何,SVR12率一致較高,達到95%以上。肝硬化狀態以及患者年齡對療效沒有明顯影響。


巴基斯坦Yousaf等報告了真實世界中索磷布韋聯合利巴韋林±聚乙二醇干擾素(PegIFN)治療GT 3型患者的結果。1375例非肝硬化患者接受索磷布韋+利巴韋林+PegIFN治療12周或索磷布韋+利巴韋林治療24周。結果顯示整體SVR達98%和99%,經治患者也有94%~99%的SVR。


索磷布韋在肝臟發生簡單的水解代謝,不通過肝臟細胞色素P450氧化酶系統代謝,與其他藥物的相互作用少,對患者的其他治療干擾很小。


絕大多數NS3/4A蛋白酶抑制劑,尤其是作為CYP450強抑制劑的利托那韋以及非核苷類聚合酶抑制劑易與其他藥物發生相互作用。由于很多慢丙肝患者年紀偏大,且共患疾病較多,應格外重視藥物相互作用可能帶來的危害。日本Tsutsumi等在今年APASL上報告了一項回顧性觀察性隊列研究,分析了173767例患者。73%的日本丙肝患者醫療記錄顯示處方至少1種以上合并癥用藥;隨著年齡增長,更多患者出現至少1例合并癥(18-34歲年齡組為46.7%,75歲以上組為86.9%)。研究者認為,選擇藥物相互作用少的DAA對患者的安全治療至關重要。


③ 藥理學數據顯示在輕度、中度或重度肝功能損害患者中無需調整索磷布韋的劑量,支持在各種程度肝功能損傷包括失代償肝硬化患者中的使用。


基于索磷布韋的DAA聯合方案在失代償性肝硬化患者中的療效和安全性目前也得到了真實世界數據的支持。SOLAR-1研究顯示,來迪派韋索磷布韋聯合利巴韋林治療GT1/4型失代償肝硬化患者12周或24周,CTP B級患者的SVR12為87%和89%,CTP C級患者的SVR12為86%和87%。


ASTRAL-4研究使用索磷布韋維帕他韋+利巴韋林治療失代償肝病患者,治療12周的SVR12達94%(GT1、3、2/4/6型患者的整體分析)。值得注意的是:含蛋白酶抑制劑(NS3/4A)的藥物,目前在肝硬化失代償患者中禁忌使用,包括以往發生過肝功能失代償的患者。


④索磷布韋耐藥基因屏障高,NS5B活性位點不易突變,而且突變后病毒復制能力大大降低,短時間內突變株就檢測不到,可以用含有索磷布韋的方案重新治療。同時基線NS5A RAS不影響索磷布韋的療效,無需進行基線耐藥檢測。


今年APASL2017年會上,魏來教授報告了亞洲慢丙肝患者基線RAS的流行情況,在GT1b型慢丙肝患者中,基線NS5B RAS的流行率非常低(<1%),在GT 2/3型患者中罕見(全球各地區均如此)。RAS還可能在治療過程中被誘導產生。不過以索磷布韋為基礎的方案在應用過程中很少檢測到新發生的RAS(S282T變異)。

因此,以索磷布韋為基礎藥物的SOF聯合利巴韋林方案,提供了一種全口服、無干擾素DAA方案,適用于各個基因型、各疾病分期的廣泛人群,得到各大指南的一致推薦。

(本文綜合整理自《國際肝病》)

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